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Immun-Checkpoint Therapie in die Behandlung des Hepatozellulären Karzinoms

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An der Medizinischen Hochschule Hannover, Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie ist eine Stelle für eine/einen wissenschaftliche(n) Doktorandin/Doktoranden zu besetzen.

Thema: Immun-Checkpoint Therapie  in die Behandlung  des Hepatozellulären Karzinoms

Das Hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist das häufigste primäre Malignom der Leber. Weltweit ist HCC die dritthäufigste krebsbedingte Todesursache. Kennzeichnend für das HCC ist eine extrem hohe Letalität mit einer 5-Jahres-Überlebensrate in Europa kleiner als 12%. Diese extrem schlechte Prognose ist auf das Fehlen einer effektiven kurativen Therapie zurückzuführen. Im Rahmen des Promotionsprojektes soll die Anwendung  von Immun-Checkpoint- Inhibitoren in der Therapie von HCC untersucht werden. Den Forschungsschwerpunkt bilden hierbei Untersuchungen der Wirkungsmechanismen solcher Inhibitoren auf das Immunsystem in einem HCC Mausmodell.

Generell beschäftigen wir uns in der Arbeitsgruppe mit Fragen um die immunologische Toleranz. Neben Untersuchungen bei Krebserkrankungen (1-3), liegt ein weiterer Schwerpunkt auf der Transplantation und der Analyse, Charakterisierung und Modulation/Manipulation der adaptiven Immunantwort insbesondere der regulatorischen T-Zellen (Tregs) in der Transplantatabstoßung. In einem Ansatz von der Bench zur Bedside führen wir dazu sowohl Untersuchungen in Mäusen, in humanisierten Mausmodellen (4-6) und an Patientenmaterial (7, 8) durch.

Des Weiteren liegt der dritte Fokus der Arbeitsgruppe bei Autoimmunerkrankungen, die sich durch den Verlust der immunologischen Toleranz auszeichnen (9-11). Neben Verlust der rezessiven Toleranz im Thymus (12, 13) bei Typ 1 Diabetes (14, 15), spielt auch hier die dominante Toleranz durch Tregs eine große Rolle (16). Neben Typ 1 Diabetes sind wir vor allem an gastrointestinaler Autoimmunität wie entzündlicher Darmerkrankung (17, 18) und besonders humaner (19, 20) und muriner autoimmuner Hepatitis interessiert (21, 22).

Wir suchen eine/n hochmotivierte/n und kommunikative/n Mitarbeiter/in mit Organisationstalent und Teamfähigkeit. Voraussetzung für die Bewerbung ist ein sehr guter Hochschulabschluss (Biologie, Biochemie oder verwandter Fachrichtungen), sehr gute Kenntnisse in Immunologie, Molekular- und Zellbiologie und Bereitschaft zur Durchführung von Tierexperiment (Maus). Erfahrungen mit experimentellen Laborarbeiten (Immunologische-, molekular- und zellbiologische Standardtechniken) sowie gute Englischkenntnisse werden vorausgesetzt.
Bewerbungen geeigneter schwerbehinderter Menschen sind ausdrücklich erwünscht.
 
Anfangsdatum:  Januar 2016
 
Geschätzte Dauer: 3 Jahre
 
Bezahlung: TV-L E13. 50%

Bitte senden Sie Ihre aussagekräftige Bewerbung als pdf-Dokument mit Kontaktinformationen für zwei Referenzen an: misslitz.ana@mh-hannover.de.


1.            Noyan, F., Lieke, T., Taubert, R., Sievers, M., Dywicki, J., Hapke, M., Falk, C.S., Manns, M.P., Jaeckel, E., and Hardtke-Wolenski, M. 2014. Naive tumour-specific CD4+ T cells were efficiently primed in acute lymphoblastic leukaemia. Scand J Immunol 80:161-168.
2.            Hardtke-Wolenski, M., Kraus, L., Schmetz, C., Trautewig, B., Noyan, F., Vondran, F.W.R., Bektas, H., Klempnauer, J., Jaeckel, E., and Lieke, T. 2013. Exchange of Cytosolic Content between T Cells and Tumor Cells Activates CD4 T Cells and Impedes Cancer Growth. Plos One 8.
3.            Kossatz, U., Breuhahn, K., Wolf, B., Hardtke-Wolenski, M., Wilkens, L., Steinemann, D., Singer, S., Brass, F., Kubicka, S., Schlegelberger, B., et al. 2010. The cyclin E regulator cullin 3 prevents mouse hepatic progenitor cells from becoming tumor-initiating cells. Journal of Clinical Investigation 120:3820-3833.
4.            Noyan, F., Lee, Y.S., Zimmermann, K., Hardtke-Wolenski, M., Taubert, R., Warnecke, G., Knoefel, A.K., Schulde, E., Olek, S., Manns, M.P., et al. 2014. Isolation of human antigen-specific regulatory T cells with high suppressive function. Eur J Immunol 44:2592-2602.
5.            Noyan, F., Lee, Y.S., Hardtke-Wolenski, M., Knoefel, A.K., Taubert, R., Baron, U., Manns, M.P., and Jaeckel, E. 2013. Donor-specific Regulatory T Cells Generated on Donor B Cells Are Superior to CD4+CD25high Cells in Controlling Alloimmune Responses in Humanized Mice. Transplantation Proceedings 45:1832-1837.
6.            Seltrecht, N., Mpofu, N., Hardtke-Wolenski, M., Noyan, F., Manns, M.P., and Jaeckel, E. 2011. Antigen-Specific Regulatory T Cells Can Induce Tolerance to Immunogenic Grafts. Transplant International 24:16-16.
7.            Taubert, R., Pischke, S., Schlue, J., Wedemeyer, H., Noyan, F., Heim, A., Lehner, F., Barg-Hock, H., Klempnauer, J., Olek, S., et al. 2012. Enrichment of regulatory T cells in acutely rejected human liver allografts. Am J Transplant 12:3425-3436.
8.            Bohne, F., Martinez-Llordella, M., Lozano, J.J., Miquel, R., Benitez, C., Londono, M.C., Manzia, T.M., Angelico, R., Swinkels, D.W., Tjalsma, H., et al. 2012. Intra-graft expression of genes involved in iron homeostasis predicts the development of operational tolerance in human liver transplantation. J Clin Invest 122:368-382.
9.            Bakocevic, N., Worbs, T., Davalos-Misslitz, A., and Forster, R. 2010. T cell-dendritic cell interaction dynamics during the induction of respiratory tolerance and immunity. J Immunol 184:1317-1327.
10.          Kahlmann, D., Davalos-Misslitz, A.C., Ohl, L., Stanke, F., Witte, T., and Forster, R. 2007. Genetic variants of chemokine receptor CCR7 in patients with systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome and systemic sclerosis. BMC Genet 8:33.
11.          Davalos-Misslitz, A.C., Rieckenberg, J., Willenzon, S., Worbs, T., Kremmer, E., Bernhardt, G., and Forster, R. 2007. Generalized multi-organ autoimmunity in CCR7-deficient mice. Eur J Immunol 37:613-622.
12.          Forster, R., Davalos-Misslitz, A.C., and Rot, A. 2008. CCR7 and its ligands: balancing immunity and tolerance. Nat Rev Immunol 8:362-371.
13.          Davalos-Misslitz, A.C., Worbs, T., Willenzon, S., Bernhardt, G., and Forster, R. 2007. Impaired responsiveness to T-cell receptor stimulation and defective negative selection of thymocytes in CCR7-deficient mice. Blood 110:4351-4359.
14.          Jaeckel, E., Lipes, M.A., and von Boehmer, H. 2004. Recessive tolerance to preproinsulin 2 reduces but does not abolish type 1 diabetes. Nat Immunol 5:1028-1035.
15.          Jaeckel, E., Klein, L., Martin-Orozco, N., and von Boehmer, H. 2003. Normal incidence of diabetes in NOD mice tolerant to glutamic acid decarboxylase. J Exp Med 197:1635-1644.
16.          Jaeckel, E., von Boehmer, H., and Manns, M.P. 2005. Antigen-specific FoxP3-transduced T-cells can control established type 1 diabetes. Diabetes 54:306-310.
17.          Veltkamp, C., Anstaett, M., Wahl, K., Moller, S., Gangl, S., Bachmann, O., Hardtke-Wolenski, M., Langer, F., Stremmel, W., Manns, M.P., et al. 2011. Apoptosis of regulatory T lymphocytes is increased in chronic inflammatory bowel disease and reversed by anti-TNFalpha treatment. Gut 60:1345-1353.
18.          Hadis, U., Wahl, B., Schulz, O., Hardtke-Wolenski, M., Schippers, A., Wagner, N., Muller, W., Sparwasser, T., Forster, R., and Pabst, O. 2011. Intestinal Tolerance Requires Gut Homing and Expansion of FoxP3(+) Regulatory T Cells in the Lamina Propria. Immunity 34:237-246.
19.          Taubert, R., Hardtke-Wolenski, M., Noyan, F., Wilms, A., Baumann, A.K., Schlue, J., Olek, S., Falk, C.S., Manns, M.P., and Jaeckel, E. 2014. Intrahepatic regulatory T cells in autoimmune hepatitis are associated with treatment response and depleted with current therapies. J Hepatol 61:1106-1114.
20.          Lettmann, K.A., and Hardtke-Wolenski, M. 2014. The importance of liver microcirculation in promoting autoimmune hepatitis via maintaining an inflammatory cytokine milieu--a mathematical model study. J Theor Biol 348:33-46.
21.          Hardtke-Wolenski, M., Fischer, K., Noyan, F., Schlue, J., Falk, C.S., Stahlhut, M., Woller, N., Kuehnel, F., Taubert, R., Manns, M.P., et al. 2013. Genetic predisposition and environmental danger signals initiate chronic autoimmune hepatitis driven by CD4+ T cells. Hepatology.
22.          Hardtke-Wolenski, M., Taubert, R., Noyan, F., Sievers, M., Dywicki, J., Schlue, J., Falk, C.S., Ardesjo Lundgren, B., Scott, H.S., Pich, A., et al. 2015. Autoimmune hepatitis in a murine autoimmune polyendocrine syndrome type 1 model is directed against multiple autoantigens. Hepatology 61:1295-1305.
 

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Kontakt für Bewerbungen
Dr. Ana Davalos-Misslitz:

misslitz.ana@mh-hannover.de

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Vertragslaufzeit
Befristete Anstellung
Stellentyp
Promotionsstelle
Berufserfahrung
Berufserfahrung nicht vorausgesetzt
Region
Deutschland (Niedersachsen)
Arbeitsort
30625 Hannover
Fachgebiet
Biologie & Life Sciences
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