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Martin-Luther-Universität Halle

Im Rahmen einer neuen vom BMBF sowie der DFG geförderten Arbeitsgruppe (NBL-3) an der Martin-Luther Universität Halle werden Diplomanden, Doktoranden und Post-Docs gesucht. Die Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der „Physiologie und Pathophysiologie der hypoxischen Genexpression“. Dabei steht die Regulation des Hypoxie-induzierbaren Tanskriptionsfaktors-1 a (HIF-1a) sowie die Charakterisierung einer neuen Hoden-spezifischen Isoform des Transkriptionsfaktors im Vordergrund (siehe Katschinski et al J Biol Chem (15), 2002, Marti et al Mol Endocrinology (16), 2002, Linden et al FASEBJ in press, Unruh et al Oncogene in press). Zur Anwendung kommen zellbiologische (gängige Zellkulturtechniken mit primären Zellen sowie etablierten Zellinien), molekularbiologische (DNA/RNA-Blot, Standard-Klonierungstechniken usw.) und proteinchemische Methoden. Zusätzlich sollen konditionelle knock out Mäuse generiert und charakterisiert werden. Wissenschaftliche Thematik der Arbeitsgruppe: Veränderte Sauerstoffbedingungen beeinflussen über die Regulation des Hypoxie-induzierbaren Faktor-1a (HIF-1a) die Genexpression. HIF-1a wird in vielen physiologischen (z.B. Vaskulogenese, Höhenanpassung) aber auch pathologischen (z.B. ischämische Erkrankungen, Wachstum und Metastasierung von Tumoren, Wundheilung) Situationen mit reduziertem Sauerstoffpartialdruck induziert. HIF-1 aktiviert daraufhin in seiner Funktion als Transkriptionsfaktor die Expression einer Vielzahl von Genen, deren Produkte der Erhaltung der Sauerstoffversorgung auf zellulärer, lokaler oder systemischer Ebene dienen. Eine gezielte Beeinflussung der HIF-1a Stabilität und Aktivität könnte daher die Anpassungsfähigkeit gegenüber Gewebehypoxie (z.B. im Rahmen von artheriosklerotischen Prozessen) verbessern. Umgekehrt könnte eine gezielte Destabilisierung von HIF-1a zur anti-Angiogenese (z.B. im Rahmen von Tumortherapien) genutzt werden. Im einzelnen werden zu diesem Themenkomplex im Labor der Arbeitsgruppe zur Zeit folgende Projekte bearbeitet: 1. Bedeutung von HSP90 für die hypoxische Stabilisierung des Hypoxie-induzierbaren Faktors-1a (HIF-1a) Im vergangenen Jahr konnte die Arbeitsgruppe die Bedeutung des Hitze Schock Proteins (HSP)90 für die hypoxische Stabilisierung sowie Aktivierung von HIF-1 beschreiben (Katschinski et al, J Biol Chem, 2002). Basierend auf diesen Befunden sollte eine gezielte Stabilisierung bzw. Degradation von HIF-1a möglich sein, was u.a. im Rahmen von ischämischen Erkrankungen bzw. anti-Tumortherapien ausgenutzt werden könnte (Drittmittelantrag gestellt bei der Deutschen Krebshilfe). Dazu wird zur Zeit eine umfassende Charakterisierung der Proteininteraktion von HSP90 mit HIF-1a vorgenommen mit dem Ziel, die interagierenden Proteindomänen zu identifizieren (Co-Immunpräzipitationen, Yeast-two hybrid screening, Proteindeletionen/punktmutationen) [gefördert als Projekt 10 des GRK288]. Mit industrieller Unterstützung (Fa. Pfizer, Design von HSP90-Antagonisten) wird überprüft, inwieweit mit HSP90 Antagonisten oder Agonisten eine gezielte HIF-1a Stabilisierung/Destabilisierung vorgenommen werden kann und auf diesem Wege angiogene Prozesse beeinflusst werden können (Chorioallantoismembran-Angiogense-Assay). 2. Bedeutung von HIF-1a für die Tumorprogression bzw. anti-Tumortherapien Umweltfaktoren wie Temperatur und Sauerstoff sind von entscheidender Bedeutung für das Tumorwachstum. Für die Klärung der Bedeutung von HIF-1 für das Tumorwachstum wurde ein Nacktmausmodell sowie ein in vitro Modell mit HIF-1a knock-out Zellen etabliert, in welchen Tumorprogression sowie Bedeutung von HIF-1a für das Ansprechen auf Chemo- und Strahlentherapie untersucht wird (Unruh et al, Oncogene in press 2002). In diesen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass HIF-1a nicht nur das Tumorwachstum positiv beeinflusst sondern das Ansprechen von Tumoren auf konventionelle Therapien wie Strahlentherapie bzw. Chemotherapie negativ beeinflusst. Daher wird zur Zeit der Einfluß von HIF-1a auf DNA-Reparaturmechanismen untersucht. 3. Regulation und Funktion einer HIF-1a Isoform in Spermien Der Hoden ist das menschliche Organ mit einem sehr niedrigen Gewebe pO2. Es ist kürzlich gelungen, eine spezifische Expression einer Isoform von HIF-1a in Spermien der Maus zu identifizieren (Marti et al, 2002). Aufbauend auf diesen Befunden wird zur Zeit im Labor der Arbeitsgruppe untersucht, ob es eine homologe Isoform im Menschen gibt (5`RACE-Untersuchungen) sowie die funktionelle Bedeutung von HIF-1a für die Spermiogenese durch Etablierung eines hodenspezifischen „knock-outs“ in der Maus. In diesem Modell soll die Bedeutung von HIF-1 für die pO2- sowie temperaturabhängige Veränderungen der Spermiogenese bzw. Fertilität untersucht werden (N09-2001, Fakultätsförderung der Medizinischen Universität zu Lübeck, DFG Ka1269/5-1).

Details


Adresse:
Martin-Luther-Universität Halle

Magdeburger Str. 2
06097 Halle
Deutschland
Arbeitsgebiet:
Forschung & Entwicklung
Forschung & Lehre
Expansion:
international
Mitarbeiteranzahl:
1-10
Gründungsjahr:
2002